美国Scripps研究Won等揭示了小分子与一种名为叉头盒蛋白1（FOXA1）的癌症相关蛋白的相互作用机制，并确定了其表面的一个关键结合位点（C258），这可能为未来的癌症治疗铺平道路。（Mol Cell. 2024年10月15日在线版）

激素驱动的癌症，如乳腺癌和前列腺癌，通常依赖于一种被称为叉头盒蛋白1（FOXA1）的难以靶向的蛋白。FOXA1突变可以使这些癌症生长和增殖。众所周知FOXA1很难被用作成药的靶点，因为人们认为它缺乏小分子药物可以结合的表面靶位，但这种情况可能很快会改变。

大规模检查蛋白质相互作用后，研究者发现小分子实际上可以与FOXA1相互作用。首先，研究者使用ABPP技术在FOXA1上发现了一个可以结合小分子的特定位点（C258），在转录因子上发现小分子结合位点是罕见且出乎意料的。

其次，研究者发现FOXA1通常与一个独特的DNA碱基序列结合，以控制基因调控，但FOXA1与小分子的结合改变了原本的偏好序列形式，使蛋白质能够靶向正常情况下的非靶基因。小分子可以影响FOXA1解读写入基因组信息的能力。此外，FOXA1中的某些突变影响了FOXA1与DNA相互作用的方式。

与最初想法相反的是，小分子不能自己附着在FOXA1上。当蛋白质已经与DNA序列结合后，小分子只能与FOXA1结合。这意味着小分子治疗癌症的有效性可能依赖于FOXA1与DNA的相互作用。

研究者表示：癌症相关突变的热点位置也是小分子结合事件的热点。如果小分子改变了FOXA1的DNA结合偏好，那么它们可能会影响基因的打开或关闭，从而潜在地影响癌症的生长。这一发现可能有助于未来的研究人员了解这种分子如何影响癌症中的基因调控。

（编译 李佳）