英国剑桥大学Nik-Zainal等报告的一项回顾性分析表明，乳腺癌基因组富含预测和预后价值。该研究提出了一个两步走模型以实现有效的临床应用：首先，利用高度个体化的基因组标志物识别靶向治疗或临床试验的候选者；其次，对于无此类特征的患者，将基因组特征与现有临床决策因素结合使用，以加强预后评估。（Lancet Oncol. 2025年10月7日在线版）

乳腺癌是女性中最常被诊断的癌症。其生存率通常被认为较好，但部分患者仍面临早期死亡的风险。该研究旨在评估综合性全基因组测序（WGS）结合死亡率数据是否能为现有临床指标增加预后价值，并识别可能对靶向治疗有反应的患者。

在这项综合性回顾分析中，2445例乳腺癌肿瘤（任何分期和分子亚型）样本来自2403例患者，这些患者是2012~2018年通过13家英国国家卫生服务体系基因组医学中心或参与“10万基因组计划”（100kGP）的英格兰附属医院招募入组的。

研究者将2208例（90%）病例与临床数据关联，其中1188例患者获得了死亡率数据。在对肿瘤和匹配的正常DNA进行高深度WGS后，研究者进行了全面的WGS分析，包括寻找驱动突变、突变特征，以及同源重组修复缺陷（HRD）、错配修复缺陷和肿瘤突变负荷的复合算法评分。

研究者使用来自三个独立队列的1803例额外乳腺癌患者的数据验证各项发现。为评估WGS特征的预后价值，研究者对Ⅰ~Ⅲ期、ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者的数据进行了单变量和多变量Cox回归分析，以癌症归因死亡为终点（随访时间约5年）。

在100kGP乳腺癌队列的2445例肿瘤患者中，656例（26.8%）携带直接明示有个性化医疗潜力的基因组特征，包括提示HRD的特征（总计298例，其中ER阳性、HER2阴性病例76例）、高度个体化的驱动事件、导致内分泌治疗耐药的突变，以及指示治疗脆弱性的突变特征。373例（15.2%）病例具有转化研究潜力的WGS特征，包括受损的碱基切除修复和非同源末端连接依赖性。

在ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者中，结构变异负荷（HR=3.9，95%CI 2.4~6.2，P<0.0001）、高水平的APOBEC特征（HR=2.5，95%CI 1.6~4.1，P<0.0001）和TP53驱动突变（HR=3.9，95%CI 2.4~6.2，P<0.0001）是独立于常规临床指标（诊断年龄、分期和分级）的预后因素。

该研究开发了一个针对ER阳性、HER2阴性乳腺癌的预后预测工具，能够识别需要加强干预或降阶梯治疗的患者，并在独立的瑞典乳腺癌癌症组分析网络（SCAN-B）数据集中验证了该框架。

（编译 白涛）