德国维尔茨堡大学Mattavelli等报告研究显示，三阴性乳腺癌肿瘤细胞在进入肿瘤引流淋巴结之前，通过作用于成纤维网状细胞的TLR4，促进成纤维网状细胞释放CCL2和CCL7等细胞因子，招募高表达PD-L1和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的单核细胞进入肿瘤引流淋巴结，抑制T细胞的抗肿瘤功能，促进三阴性乳腺癌细胞转移。抑制TLR4活性，可减少三阴性乳腺癌的肺转移。（Immunity. 2025年9月15日在线版）

研究者旨在探讨三阴性乳腺癌占据肿瘤引流淋巴结作为远处转移第一站的机制，基于不同小鼠模型和三阴性乳腺癌细胞系，深入分析了三阴性乳腺癌淋巴结的微环境。发现：所有模型的肿瘤引流淋巴结中均可观察到PD-L1高表达的单核细胞比例较高，在转移性三阴性乳腺癌模型中更高。

进一步分析发现，肿瘤引流淋巴结中的成纤维网状细胞与巨噬细胞和单核细胞之间的相互作用增加，成纤维网状细胞中编码CCL2和CCL7等细胞因子基因表达水平提升，在单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和中性粒细胞中发现受体高表达。提示是成纤维网状细胞通过释放细胞因子招募单核细胞进入肿瘤引流淋巴结。

肿瘤引流淋巴结中的单核细胞高表达iNOS（通过一氧化氮生成抑制T细胞增殖和存活），可抑制CD8阳性T细胞增殖，iNOS抑制剂可逆转这一过程。

研究者在用肿瘤条件培养基处理成纤维网状细胞后，发现可导致CCL2和CCL7表达上调。提示肿瘤释放的SAA1、S100A9或FN1等TLR4配体，在与成纤维网状细胞表面的TLR4结合后，促进了CCL2和CCL7表达上调。药物抑制TLR4，可降低CCL2和CCL7表达，抑制单核细胞往成纤维网状细胞附近迁移。

探讨抑制TLR4对乳腺癌转移的影响发现，与对照组相比，TLR4抑制剂和PD-L1抑制剂均可减少肿瘤肺转移，联合使用可进一步减少乳腺癌肺转移。

基于三阴性乳腺癌患者样本，研究者对这些机制是否存在于人体内进行了分析。结果显示，与恶性程度较低的Luminal A型乳腺癌患者相比，三阴性乳腺癌淋巴结中富集单核细胞，成纤维网状细胞表达CCL2水平较高，单核细胞高表达CCL2的受体CCR2。在转移前阶段和微转移阶段，成纤维网状细胞更丰富，免疫抑制性最强的单核细胞水平也最高。TLR4配体水平高，预示患者预后较差。

该研究表明，三阴性乳腺癌在转移前即重编程肿瘤引流淋巴结，打造免疫抑制微环境，为肿瘤沿着淋巴系统发生远处转移创造条件。对于三阴性乳腺癌而言，靶向淋巴结的治疗，或有望减少三阴性乳腺癌的肺转移。

（编译 张莉莉）