美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Yeh等报告，相当数量的微卫星稳定（MSS）结直肠癌在靶向治疗后获得高肿瘤突变负荷（TMB），但这一变化并未增强对免疫检查点抑制剂（ICB）的敏感性。高TMB源于各病灶特有的亚克隆性改变，但这些改变不足以引发强大的抗肿瘤免疫反应。（Clin Cancer Res. 2025年10月30日在线版）

与微卫星高度不稳定性（MSI-H）的结直肠癌相比，MSS结直肠癌突变较少，且对ICB不敏感。经靶向药物治疗的结直肠癌在疾病进展时常获得大量基因组改变。本研究探讨靶向治疗是否可用于诱导MSS结直肠癌发生高TMB，并增强这些肿瘤对ICB的敏感性。

在接受靶向治疗的MSS转移性结直肠癌患者中，研究评估了基线及疾病进展时的TMB，并对肿瘤发展为高TMB的患者接受ICB治疗的反应进行了分析。该研究还分析了获得性高TMB病例中出现的基因组改变的类型、突变特征、新抗原性及克隆性。

在26例病例中，有9例在疾病进展时获得高TMB。其中3例患者接受了ICB治疗，但均未出现治疗反应。在高TMB病例中，未发现肿瘤浸润淋巴细胞或程序性死亡配体-1表达的诱导。获得的基因组改变主要为单核苷酸变异，富集单碱基置换特征17a/b，且未增强预测的Ⅰ类主要组织相容性复合体结合。与仅存在少量耐药性改变的组织样本相比，血浆中的TMB更高，这是由高度亚克隆的获得性改变驱动的。

（编译 刘洋）