英国利兹大学Munir报告，在新发的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者中，基于高敏感性血样可丈量残留疾病(MRD)检测结果来制订个性化的治疗时间后，伊布替尼联合维奈托克方案对比标准FCR(氟达拉滨、环磷酰胺联合利妥昔单抗)方案能显著改善患者的无进展生存期(PFS)，且总生存期(OS)也有获得改善的趋势。(摘要号631; N Engl J Med. 2023年12月10日在线版)

FLAIR研究是一项在英国进行的大型随机试验，纳入523例未经治疗的CLL患者(71.3%为男性，中位年龄为62岁)，等比分予FCR方案、伊布替尼单药方案或伊布替尼联合维奈托克方案，并使用MRD来确定患者应该继续治疗的时间。根据MRD的缓解情况，伊布替尼联合维奈托克疗法可以给药2~6年。主要终点为PFS，而OS是几个次要终点之一。

伊布替尼联合维奈托克组患者在1年时接受了MRD的血样检测，然后每6个月进行一次;若未发现残留白血病细胞，则3个月后在血样和骨髓样中重复该检测，并在3个月后再次重复检测。

结果显示，中位随访43.7个月，FCR组对比伊布替尼联合维奈托克组，疾病进展或死亡率分别为28.5%(75例)和4.6%(12例)，即疾病进展或死亡的可能性约为8倍，且该结论不受患者性别、年龄或疾病分期的影响;3年PFS率分别为76.8%和97.2%(HR=0.13，P<0.001)。

此外，预后较差患者的获益特别好。携带免疫球蛋白重链可变区(IGHV)未突变、染色体11q缺失这些预后不良特征的患者，相对风险良好(IGHV突变)患者接受伊布替尼联合维奈托克治疗后预后更好。

在IGHV未突变患者中，伊布替尼联合维奈托克方案相对FCR方案治疗后患者的疾病进展概率降至1/14(HR=0.07)，但在IGHV突变患者中则不然(HR=0.54，95%CI 0.21~1.38)。在11q染色体缺失患者的最近一次随访中，伊布替尼联合维奈托克组未见进展或死亡事件，FCR组有31.2%的进展或死亡。

靶向治疗组的3年OS率为98%，而FCR组的为93%(HR=0.31)。2年时，伊布替尼联合维奈托克组的骨髓象MRD阴性率为52.4%，FCR组的为49.8%，5年时的分别为65.9%和49.8%，外周血中的分别为92.7%和67.9%。

安全性分析显示，FCR组血液和淋巴系统疾病的发生率较高，而伊布替尼联合维奈托克组的心脏、代谢/营养疾病和眼部疾病发生率更高，两组继发性癌症分别有45例次(34例患者)和24例次(17例患者)，骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病(AML)分别有8例和1例，Richter转化分别有4例和1例。

伊布替尼联合维奈托克组和FCR组的其他癌症发病率分别为2.6/百人-年和5.4/百人-年，两组最常见的癌症是基底细胞癌或鳞状细胞癌。FCR组骨髓增生异常综合征、AML淋巴瘤和前列腺/泌尿系统癌症的发生率较高。

研究者表示：FLAIR研究的中期分析结果似乎优于CLL的任何Ⅲ期试验。依据高敏感性检测个体化治疗时间的靶向治疗，比当前标准治疗更有效，或成为一线治疗CLL新的金标准。

伊布替尼联合维奈托克可能降低CLL治疗后继发的骨髓增生异常综合征风险。持续时间适应疗法是一个伟大的发现。依据MRD阴性定制个性化的治疗持续时间是完全合理的考虑，可以给予CLL患者真正有效的新组合，但这种组合不太可能治愈疾病，因为即使MRD检测不到，“它仍会复发”。

这项研究的一个局限性是：只有当患者被认为足够健康、可以接受FCR强化化疗时，他们才有资格参加这项试验。

(编译 付博雄)