美国圣路易斯华盛顿大学医Ravi Vij的报告指出，多发性骨髓瘤仍是不可治愈疾病，仍需开发针对特异性靶点的新治疗策略。依鲁替尼是首创的每天一次口服的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂(BTK是B细胞受体信号通路中的关键酶)。BTK对B细胞生长和功能发挥起重要作用，在浆细胞中含量下调，而在恶性浆细胞中含量增加4倍，可与慢性淋巴细胞白血病(CLL)及套细胞淋巴瘤(MCL)中BTK的含量相比拟。

此外，临床前期模型提示应用BTK抑制剂依鲁替尼可直接抑制破骨细胞的再吸收及破骨细胞释放肿瘤生长因子(Tai et al,Blood 2012)。这些数据可证明依鲁替尼在治疗多发性骨髓瘤中的作用。

这项开放的Ⅱ期剂量递增临床试验将患者编为4组(见图-1)，评估疗效及次要终点。患者入组时要求接受过有记录的至少2程治疗且至少应用1种免疫调节剂，并无疾病进展。每4周评价1次疗效及安全性，按IMWG反应标准评价疗效(Rajkumar et al,Blood 2011)，按CTCAE v4.0标准评价安全性。

截至2014年5月15日，中位随访时间为15.2个月，共69例患者接受治疗，中位年龄64岁(43-81)，其中20%存在17号染色体长臂缺失或P53缺失。接受过治疗的中位疗程为4(2-14)，41%接受过至少5程治疗，80%接受过自体造血干细胞移植。62%患者对最后1程治疗耐药，接受过免疫调节剂及蛋白酶体抑制剂治疗的65例患者中，44%对二者均耐药。

4组均取得抗肿瘤治疗疗效。第4组取得最高疗效，临床获益率(CBR)为25%，包括1例PR、4例MR、5例SD(>4周期)。(见表-1)研究者对队列4按照研究设计进行扩张。第1组和第3组中，14例患者在PD后加入地塞米松，继而发生1例PR和9例SD。57%的患者发生≥3级毒副反应。

最常见的非血液学毒性(任何级别)包括腹泻(51%)、疲劳(41%)、恶心(35%)、头晕(25%)及肌肉痉挛(23%)，程度主要为1级和2级。骨髓抑制中贫血发生率占29%、血小板减少占23%、中性粒细胞减少占7%，3级毒副反应分别占16%、9%、4%。不同剂量的毒副反应无显著不同。23例患者发生47起SAE，其中16例考虑与依鲁替尼有关。22%的患者进行了1次剂量调整，6例因毒副反应终止治疗。

截至数据分析，7例患者仍在接受试验性治疗。47%的患者因PD终止治疗，18%患者因研究者决策终止治疗，7%患者自愿放弃治疗，3%患者因其他原因未按规定治疗。

通过此项对接受过治疗的患者应用大剂量依鲁替尼的研究证实，单药或与地塞米松联合均有抗肿瘤效应。第4组有更好的疗效(≥MR)且毒副反应可控。相关研究正在观察骨代谢中细胞因子、趋化因子的改变，并观察地塞米松(诱导CYP3A4/5)在依鲁替尼药代动力学中的作用。另外，亦有一项观察依鲁替尼联合卡非佐米的1/2b期临床试验正在进行。(NCT01962792)

(编译 王惊华 审校 吕跃)

表 不同队列的治疗效果