美国费城报告，每天皮下注射Guadecitabine(SGI-110) 60 mg/m2连用5天方案的耐受性良好，并且在治疗骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)患者时具有疗效。该用药方案已被推荐用于Ⅱ期临床试验。(Lancet oncol. 2015, 16(9): 1099-1110.)

低甲基化药物可用于治疗由DNA异常甲基化所致的癌症，但这些药物较短半衰期限制了它们的活性，特别是在治疗低增生性疾病的患者时。Guadecitabine (SGI-110)是一种新型的地西他滨和脱氧鸟苷缩合的去甲基化二核苷酸，并可不被胞嘧啶核苷脱氨酶所降解。为了评估皮下注射Guadecitabine治疗MDS和AML患者的安全性和临床疗效，该项多中心、非盲的Ⅰ期临床研究自9个北美医疗中心纳入了标准治疗后的难治/复发MDS患者和AML患者，将其按1︰1的比例分配接受Guadecitabine每日治疗组(每天皮下注射Guadecitabine一次，连续5天)或Guadecitabine每周治疗组(每周一次，共三周)，28天为一个治疗周期。

研究者根据病情对患者进行分层，并在Guadecitabine 3~125 mg/m2的剂量范围内对患者采用3+3剂量递增方案。在修订方案后，研究者增加了每周两次组的治疗方案。该研究的主要目标是评估Guadecitabine的安全性和耐受性，确定最大的耐受剂量和生物学有效剂量，并且明确Ⅱ期试验的推荐剂量。确定生物学有效剂量的药代动力学和药效学分析包括所有样本可用的患者。该试验已在ClinicalTrial.gov注册，注册号为NCT01261312。

结果显示，2011年1月4日至2014年4月11日，研究者纳入并治疗了93例患者：每日治疗组包括35例AML患者和9例MDS患者，每周治疗组包括28例AML患者和6例MDS患者，每周两次治疗组包括11例AML患者和4例MDS患者。

最常见的≥3级的不良反应包括发热性中性粒细胞少(38/93例，41%)，肺炎(27/93例，29%)，血小板减少(23/93例，25%)，贫血(23/93例，25%)和败血症(16/93例，17%)。最常见的严重不良反应包括发热性中性粒细胞少(29/93例，31%)，肺炎(26/93例，28%)和败血症(16/93例，17%)。

6/74例AML患者和6/19例MDS患者对治疗有应答。在每天接受125 mg/m2连用5天的MDS患者中，发生了2种剂量限制的毒性作用，因此MDS患者能耐受的最大剂量为每天90 mg/m2连用5天。AML患者的最大耐受剂量未达到。5天注射方案组发生明显的剂量相关的DNA去甲基化，在剂量为60 mg/m2(称为生物有效剂量)时达到平台期。

(编译 张高超 审校 王化泉)