相关性研究

美国Sidney Kimmel 综合癌症中心Suzanne等报告的一项Ⅱb期研究对比了来曲唑联合拉帕替尼(Tykerb )及来曲唑联合安慰剂新辅助治疗激素受体阳性、HER2阴性绝经后乳腺癌患者疗效。两组患者治疗有效率基本相似，但在亚组分析中PIK3CA突变患者的治疗有效率明显增高。(J Clin Oncol. 2014年3月3日在线版)

在这项双盲研究中，共有92名Ⅱ期-ⅢA期HR阳性/HER2阴性的原发性女性乳腺癌入组。将接受新辅助治疗的患者随机分为2组，分别为来曲唑+拉帕替尼组(来曲唑2.5 mg/d，拉帕替尼1500 mg/d，n=43)以及来曲唑+安慰剂组(来曲唑2.5 mg/d，安慰剂，n=49)，治疗时间为6个月。在给药结束后2周内进行手术。利用超声检查以及对新鲜冰冻组织标本进行基因组分析来评价治疗效果。研究的主要终点是客观缓解率。

拉帕替尼和安慰剂组基线数据相似，中位年龄均为70 岁，ECOG 0分分别为95%和92%， ⅡA期分别为49%和 53%，ⅡB期为40%和43%，浸润性导管癌分别为67%和78%，分化2级为37%和39%，分化3级分别为30%和39%。

结果显示，拉帕替尼组的客观缓解率为70%，其中12%为完全缓解。安慰剂组的客观缓解率为63%，其中2%为完全缓解。乳腺切除术到保乳手术的转化率两组分别为：拉帕替尼组46%，安慰剂组59%。所有接受手术的患者均未达到病理完全缓解。

在治疗过程中两组患者Ki-67和pAKT表达均显著减少。总共有34例(37%)患者存在PIK3CA基因外显子9或20位点的突变。在拉帕替尼组中PIK3CA突变的患者的临床客观缓解率显著高于PIK3CA野生型患者(93%vs. 63%，P = 0.037)，但在安慰剂组中不存在这一差别(63% vs. 66% ，P=0.79)。

各种等级的不良事件更常见于拉帕替尼组患者中，包括腹泻(60%vs10%)、皮疹( 58%vs 6%)及肝功能异常(26% vs. 4%)。拉帕替尼组出现一例4级皮疹(2%)。 3级不良事件是更常见于拉帕替尼组，包括腹泻(14%)、皮疹(9%)、指甲毒性(5%)、转氨酶增高(5%)及γ-谷氨酰转肽酶增高(5%)，只有一例3级不良事件出现在安慰剂组中，为转氨酶升高(2%)。

本研究结论，来曲唑+拉帕替尼可治疗早期乳腺癌，并且其毒副作用可预期、可控制。对于非选择性雌激素受体阳性/HER2阴性的患者，应用来曲唑+拉帕替尼和来曲唑+安慰剂后临床有效率基本相同，且二者对Ki-67与pAKT表达的影响基本相似。本试验的次要终点发现PIK3CA基因的突变与来曲唑+拉帕替尼针对HR阳性/HER2阴性的早期乳腺癌患者的治疗效果有显著相关，需要进行进一步试验证实。

(编译 刘妍 审校 刘巍)