研究发现，目前几乎所有毛细胞白血病患者都存在BRAF V600E突变，因而包括威罗菲尼在内的BRAF抑制剂在化疗无效的患者中日益得到广泛应用并取得良好的效果。

现在认为抑制BRAF基因可以通过抑制由BRAF基因激活而发生的ERK和MEK的磷酸化促使白血病细胞凋亡。在Samuel等人给新英格兰医学杂志的信中论述了威罗菲尼在一例毛细胞白血病患者中的作用机制。

研究人员评估了一位有22年毛细胞白血病病史的72岁男性患者，其在接受脾切除后的14年始终未出现与该病相关的临床表现。使用利妥昔单抗和克拉屈滨治疗后可使其反复复发的病情达到完全缓解，但在一年之内又再次复发。这位患者DNA测序呈BRAF V600E等位基因突变，因此接受每天两次的240毫克威罗菲尼治疗。

该反应不伴随ERK-MEK磷酸化程度的降低

由于这位患者体循环中具有高水平的毛细胞白血病细胞，威罗菲尼对细胞群的作用可被直接观察。评估显示，在使用威罗菲尼后，外周血白细胞计数和CD103阳性细胞在初步增加后迅速减少，血液系统在治疗2个月开始恢复。

分析表明，BRAF基因的活性由威罗菲尼治疗后由第1天的90%减少至第8天的75%。然而，Western blot分析表明持久暴露于威罗菲尼下ERK和MEK的磷酸化水平没有显著变化，流式细胞仪也没有检测到CD103阳性细胞ERK1和ERK2磷酸化程度的减少。

影响其他信号通路?

研究显示出伴随细胞死亡数量的增加的BRAF基因活性降低(通过碘化丙啶染色水平的提高显示)和MEK-ERK抑制之间的“解耦联”现象。研究人员指出，在白血病细胞凋亡前不排除由于BRAF基因受抑导致抑制ERK活化的可能性。

不过，因为体内数据显示在白血病细胞死亡时BRAF基因抑制不伴随任何ERK磷酸化程度改变，以上观点被认为是不太可能的。 另外，先前在来自同一患者长时间的体外培养的白血病细胞中已经显示BRAF抑制剂未对MEK和ERK的磷酸化作用发生影响，而ERK的磷酸化被抑制，并通过使用MEK1 / 2抑制剂PD325901诱导细胞死亡。

研究者得出结论：“另一种信号通路尚未明确，可能这一通路可直接或通过BRAF基因的抑制受到威罗菲尼的作用影响，并对体内多毛细胞白血病细胞的生存发生重要影响。这些数据使未来的联合治疗方案成为可能。

(编译 郑萌颖 审校 邵宗鸿)