美国科罗拉多大学癌症中心Doebele报告，FDA将批准一种新药Entrectinib上市，用于治疗NTRK+的肿瘤和ROS1+的肿瘤(包括非小细胞肺癌)。FDA的批准基于关键Ⅱ期研究STARTRK-2以及两项Ⅰ期研究STARTRK-1和ALKA-372-001结果。(摘要号CT 131; CT 192)

NTRK +肿瘤的关键数据

54例NTRK +肿瘤患者的中位年龄为57.5岁，59%为女性，37%未接受过治疗，22%有CNS转移。其中NSCLC患者10例(19%)，中位年龄62.5岁，50%为女性，30%未接受过治疗，60%有CNS转移。其他瘤种包括肉瘤(24%)、乳腺样分泌癌(13%)和乳腺癌(11%)、甲状腺癌(7%)、结肠癌(7%)、胰腺癌(6%)和神经内分泌瘤(6%)。

总体人群的总缓解率(ORR)为57.4%(完全缓解7.4%)，中位的缓解持续时间为10.4个月，中位无进展生存期(PFS)为11.2个月，中位总生存期(OS)为20.9个月。在NTRK + NSCLC患者中，ORR为70%(完全缓解10%)，中位PFS为14.9个月，未达到中位患者持续时间和中位OS。

基线时无CNS转移者对比有CNS转移者的ORR分别为59.5%和50%。NTRK+肿瘤患者的颅内缓解率为54.4%，NTRK + NSCLC患者的颅内缓解率为66.7%。

ROS1 +肿瘤的关键数据

53例ROS1+肿瘤患者的中位年龄为53岁，64%为女性，58.5%从不吸烟，13.1%未经治疗，43.4%基线时有CNS转移。总人群的ORR为77.4%(完全缓解5.7%)，中位的缓解持续时间为24.6个月。23例基线时有CNS转移者的ORR为73.9%(均为部分缓解)，中位缓解持续时间为12.6个月。30例基线时无CNS转移者的ORR为80%(完全缓解10%)，中位的缓解持续时间为24.6个月。

总体人群、有CNS转移者、无CNS转移者的中位PFS分别为19个月、13.6个月和26.3个月。有CNS转移者的颅内ORR为55%(完全缓解20%，部分缓解35%)，中位缓解持续时间为12.9个月。

355例至少接受一剂Entrectinib的患者可评估安全性。大多数不良事件为1~2级，且可逆。治疗相关不良事件所致的停止治疗率为3.9%，减量率和中断率分别为27.3%和25.4%。严重不良事件发生率为8.5%，无5级事件(死亡)。

上市前景

有评论者指出，鉴于NSCLC将有6种靶向治疗，如何权衡Entrectinib的应用? Entrectinib杀入了竞争激烈的肺癌治疗领域市场。虽然Entrectinib的血脑屏障通过率优于克唑替尼，但对常见的ROS1 G2032R突变仍无效。此外尚需面对Lorlatinib和Repotrectinib的竞争。第三代EGFR TKI后复发时，治疗前了解耐药机制将非常重要，因此应该在复发时进行活检，以确定耐药机制。TATTON研究提示，一旦确定了耐药机制，EGFR TKI联合靶向耐药机制的第二种药物可能是恰当的策略。 

(编译 魏强)