膀胱癌的发生是复杂、多因素、多步骤的病理变化过程，既有内在的遗传因素，又有外在的环境因素。较为明确的两大致病危险因素是吸烟和持久接触工业化学产品。吸烟是目前最为肯定的膀胱癌致病危险因素，约30%-50%的膀胱癌与吸烟有关，吸烟可使膀胱癌危险率增加2～4倍，其危险率与吸烟强度和时间成正比。

另一重要的致病危险因素为持久接触工业化学产品，职业因素是最早获知的膀胱癌致病危险因素，约20%的膀胱癌与职业因素相关，包括从事纺织、染料制造、橡胶化学、药物制剂和杀虫剂生产、油漆、皮革及铝、铁和钢生产。柴油机废气累积也可增加膀胱癌的发生危险。其他可能的致病因素还包括慢性感染（细菌、血吸虫及HPV感染等）、应用化疗药物环磷酰胺（潜伏期6-13年）、滥用含有非那西汀的止痛药（10年以上）、盆腔放疗、持久饮用砷含量高的水和氯消毒水、咖啡、人造甜味剂及染发剂等。持久服用含有马蔸铃酸的中草药（如龙胆泻肝丸等）可导致膀胱癌和慢性肾功能不全。另外，膀胱癌还可能与遗传有关，有家族史者发生膀胱癌的危险性明显增加，遗传性视网膜母细胞瘤患者的膀胱癌发生率也明显升高。

对于肌层浸润性膀胱癌，慢性尿路感染、残余尿及持久异物刺激（留置导尿管、结石）与之关系密切，其主要见于鳞状细胞癌和腺癌。